一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床审计分析所的 van Zeijl 近百期对脑瘤的（取而代之）来进行病人进行了系统会科学论文，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

之前欧每年有数万人死于脑瘤，其肾癌仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年共存所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年共存所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，疗程仍是病人的坚实，但无论如何加以改进术式，意味著采用疗程都很难大幅度提较高共存所部，必须借助来进行病人手段。

系统会靶向病人和免疫细胞疗法已被得出结论有效，分析者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切掉脑瘤的就其 II/III 期住院，以评估（取而代之）来进行病人对较一般而言脑瘤的。

来进行病人

来进行病人的住院主要之外在移转到呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分住院针对较一般而言 II 期病患或 IV 期病患。病人方式包括住院、免疫细胞病人、干扰素、乙型肝炎、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 选择性剂（参见图 1）。

图 1 脑瘤系统会病人的工业发展

1． 住院

尽管化学反应所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌脑瘤的准则病人方案，之前位共存为 5.6～11 年底。由于既往分析样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度分析。

2． 免疫细胞病人

免疫细胞疗法是通过激活病患免疫细胞系统会、增强免疫细胞反之亦然来对促结核病，分析方法前景极佳。由于脑瘤是免疫细胞原性最强的结核病之一，近百数十年该领域分析广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准运用于来进行病人，2011 年开始免疫细胞均会选择性剂逐渐应运而生，这些免疫细胞疗法有更为较高的化学反应所部、更为长的人言共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病人末期脑瘤的效果都未得到得出结论，FDA 批准 IFNa 运用于来进行病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对照 试验（RCT），该试验表明较高剂量 IFNa 都能延长无住院共存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相较更大（n = 280）且分析表明药品口服很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能得出结论 IFNa 能延长远期无移转到共存（DMFS）和 OS。

该药品长期存在争议的另一个或许就是其严重的口服起着严重减低了病患的共存质量。愿景分析应己任识别受益于 IFN 病人的亚组人群，以避开无获益人群接受不必要的病人。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

备注 1 悄悄进行或已进行时的较一般而言脑瘤来进行病人的 III 期住院

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对照观察性分析三站OS, RFS, QoL, 口服突起态R进行时间隔时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹霉素

对照1年较高剂量合并IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

突起态

C

进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

检视

3 年伊匹霉素

对照

促抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 口服

突起态

F

进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母霉素

对照

1 年较高剂量合并 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

突起态

R

进行时间隔时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

检视

1 年帕母霉素

对照

促抑郁药

三站

OS, RFS

突起态

R

进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹霉素和促抑郁药冗余纳武霉素

对照

1 年纳武霉素和促抑郁药冗余伊匹霉素

三站

OS, RFS

突起态

C

进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对照

促抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 安全性

突起态

C

进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

检视

1 年约拉菲尼或曲美替尼

对照

促抑郁药

三站

OS, RFS, 安全性

突起态

C

进行时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总共存，RFS-无住院共存，QoL-共存病人

2) 乙型肝炎

脑瘤乙型肝炎可选择性持续性的免疫细胞化学反应以阻止移转到。脑瘤细胞质备注约多种不同的就其细胞，最理想的乙型肝炎是能包含所有就其细胞专用细胞递呈细胞质（APC）识别并选择性更为进一步的免疫细胞反之亦然。一时期细胞异质性和选择性的免疫细胞选择性相较较弱，此时乙型肝炎可能更为好地起到起着。

利用其会细胞质造成的乙型肝炎是典型的个体化病人，但制备这些乙型肝炎耗时很长，这给同种样乙型肝炎的分析方法留下了空间。既往住院表明现阶段的同种样乙型肝炎的欠佳，有些甚至可能有害，而其会乙型肝炎前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用其会树突突起细胞质（DC）病人 III/IV 期术后病患，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病患人言共存且将近 50% 的病患存活。

3) 促 CTLA-4 特异性

细胞质口服 T 细胞质就其细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞均会激素选择性剂，CTLA-4 结合 APC 能选择性 T 细胞质功能，进而削弱病患自身的免疫细胞化学反应。伊匹霉素可以阻断 CTLA-4 起着，加强 T 细胞质诱导和诱导。临床精神科需要警惕伊匹霉素的副起着，最相似的不良化学反应包括头痛、肠癌、遗传性系统会副化学反应（如垂体机能大不如前、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹霉素明显提较高 III-IV 期病患之前位 OS，28.5% 的病患疟疾得到了控制。因此之前欧药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹霉素运用于 III 和 IV 期不可切掉脑瘤病患的病人。现阶段有数项住院仍在进行，以分析不同剂量伊匹霉素针对不同仍须病患的。

4) 促 PD-1 特异性

程序性遇害细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞质备注面的 T 细胞质共选择性激素。正常的组织之前 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后都能选择性过度的免疫细胞反之亦然，维持免疫细胞耐受。脑瘤细胞质备注约 PD-L1 都能选择性 T 细胞质诱导和诱导，促 PD-1 特异性都能阻断这一起着。

相比伊匹霉素，促 PD-1 特异性的副起着较少发生但口服远比，主要的副起着包括头痛、肠癌、肝炎甚至心绞痛、遗传性疟疾、肾炎、青光眼大不如前以及皮疹、瘙痒症等皮凝口服化学反应。

2015 年 EMA 批准促 PD-1 特异性纳武霉素和帕母霉素运用于病人不可切掉的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 批准联合行动分析方法纳武霉素和伊匹霉素病人末期脑瘤。分析得出结论纳武霉素明显提较高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项就其住院相比较促 PD-1 特异性与促 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及促 PD-1 特异性运用于可切掉末期脑瘤病患的，现阶段试验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

约 50% 的脑瘤病患长期存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。激活的糖类激酶 BRAF 通过激活丝裂原诱导细胞激酶（MAPK）通路在细胞质诱导之前起到不可或缺起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的组氨酸激酶。

分析表明 BRAF 选择性剂威罗菲尼和约拉菲尼都能肇因 III-IV 期 BRAF 特异性的病患造成浓烈的反之亦然，但 6～8 年底后病患会出现抗药性和疟疾进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 特异性（参见图 2）。

联合行动分析方法 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂都能延长 PFS 和 OS，减少化学反应所部。相似的药品副化学反应包括关节痛、疲劳、病变、麻木和头痛，BRAF 选择性剂还能肇因凝损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮凝。

图 2 BRAF 选择性剂发生抗药性的原理

取而代之来进行病人

取而代之来进行病人不仅能改善实体的预后，还能提较高疗程切掉所部和局部控制所部，其都能通过监测化学反应和术后病因进行评估，对取而代之来进行病人不反之亦然的病患可以改以更为合适的检视。较一般而言脑瘤的取而代之来进行病人还处在一时期先决条件，以免疫细胞病人为主，包括干扰素、促 CTLA-4 特异性、促 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，就其住院仍在进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被批准运用于病人末期脑瘤。T-VEC 都能在细胞质之前遗传物质并刺激这些细胞质造成白细胞质-巨噬细胞质集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞质裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（取而代之）来进行病人在末期脑瘤的极佳造成了了广泛的注意，大家都在翘首所想 III 期住院的验证结果，鉴于末期试验观察到的不良惨案受阻病患生活质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的评估。

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主笔： 汪宇慧